NUOVA TERAPIA ANTI HCV!!!

L'inibitore della polimerasi RG7128 più l'inibitore della proteasi RG7227 (ITMN-191) sopprimerebbero la carica virale senza impiego di interferone o ribavirina.

Sommario: al 60esimo Meeting Annuale dell'Associazione Americana per lo Studio delle Malattie Epatiche (AALSD 2009) di Boston, i ricercatori riportano i risultati di uno studio di due settimane impiegando una terapia combinata contro l'epatite C, utilizzando l'inibitore analogo nucleosidico della polimerasi RG7128 (precedentemente denominato R7128) assieme all'inibitore NS3/4A della proteasi RG7227 (precedentemente conosciuto come R7227, o anche ITMN-191), aventi come effetto una potente capacità antivirale. Se confermati in più ampi studi, questi risultati dello studio INFORM 1 - il primo a testare un regime antivirale anti HCV a somministrazione unicamente orale - suggerirebbero la possibilità di un trattamento efficace contro l'epatite C anche senza interferone e ribavirina.

La terapia combinata di interferone pegilato e ribavirina è attualmente la terapia standard per l'epatite C cronica, ma grande è la necessità di più efficaci trattamenti, con somministrazioni più semplici (per via orale anziché iniettiva), e con minori effetti collaterali.

Lo studio INFORM 1 - condotto dalla Roche in collaborazione con la Intermune e Pharmasset - ha testato una combinazione contenente due agenti anti HCV, senza impiego di interferone o ribavirina. Così come per la terapia antiretrovirale anti HIV, combinando agenti che colpiscono il virus in diverse fasi del ciclo replicativo, può determinare il vantaggio di una maggiore efficacia e l'emergere di farmacoresistenze.

In questo studio di fase 1, a dosi ascendenti, 64 adulti con epatite cronica C, genotipo 1, sono stati randomizzati (8 per coorte) alla somministrazione di varie combinazioni di RG7128 e RG7227 (o placebo) fino a 14 giorni. Alcuni dei partecipanti erano naive al trattamento, mentre altri avevano già ricevuto una terapia anti HCV, incluso alcuni null-responders ad un precedente trattamento con interferone pegilato e ribavirina (diminuzione dell'HCV RNA <1 log in quattro settimane o < 2log in 12 settimane).

Le prime due coorti di studio hanno ricevuto monoterapie a basso dosaggio con 500 mg di RG7128 due volte al dì o 100 mg di RG7227 tre volte al dì dal primo al terzo giorno. A tutte e due le coorti di studio è poi stata somministrata la terapia combinata di entrambi i farmaci dal quarto al settimo giorno. Successivamente, ad altre coorti di studio è stata somministrata una dose a scalare di RG7128 (500 o 1000 mg due volte al dì), più RG7227 (600 o 900 mg due volte al dì, o 100-200 mg tre volte al dì) per 14 giorni.

Nessuno dei partecipanti ha ricevuto interferone pegilato o ribavirina durante la somministrazione di RG7128/RG7227, ma la terapia standard di interferone pegilato e ribavirina è stata impiegata dopo le prime due settimane iniziali.

I risultati presentati al AASLD si sono concentrati sulle tre coorti finali, di pazienti a cui è stata somministrata la terapia con dosaggio maggiore due volte al dì. I dati delle coorti iniziali con dosaggio inferiore, sono stati precedente riportati ad un Meeting dell'Associazione Europea per lo Studio Fegato (EASL) lo scorso aprile.

Risultati:

Tutti i pazienti a cui è stato somministrata la terapia combinata di RG7128/RG7227 due volte al dì, hanno sperimentato una diminuzione nei valori dell'HCV RNA durante il periodo di studio, con la carica virale che ha mostrato uno schema bifasico (ovvero una caduta esponenziale dei valori nella prima settimana, seguito da una diminuzione più lenta successivamente).

Il tasso con maggior risposta virologica al tredicesimo giorno - 88% con una carica virale sotto i limiti di quantificazione (<43 IU/ml) e 63% sotto i limiti di rilevabilità (<15 IU/ml) - è stato osservato in pazienti naive a cui è sono stati somministrati 1000 mg di RG7128 e 900 mg di RG7227 due volte al dì.

In null responders a precedenti trattamenti a cui è stato somministrato lo stesso dosaggio, i tassi di risposta sono stati rispettivamente del 50% e del 25%.

Nelle coorti di dosaggio 100mg/900, i valori dell'HCV RNA sono scesi in media di 5,1 log IU/ml per i partecipanti naive al trattamento e di 4,9 log per null responders.

I partecipanti a cui è stato somministrato il dosaggio inferiore di 600 mg di RG7227 più RG7128 100 mg, hanno avuto tassi di risposta inferiori, rispettivamente 50% e 13% dei limiti di quantificazione e rilevabilità.

In ogni caso, sono ci sono state differenze significative tra una somministrazione due volte al dì o tre volte al dì.

Anche i pazienti con epatite cronica C genotipo 1a e 1b, hanno avuto tassi di risposta similari.

Un paziente a cui è stato somministrato il dosaggio basso (500/200 mg) ha sperimentato un rimbalzo virologico, ma non sono state identificate mutazioni di resistenza, e ha continuato con la terapia standard fino al raggiungimento della non rilevabilità della carica virale.

La combinazione dei due farmaci è stata generalmente ben tollerata.

Non sono stati riportati eventi avversi seri, modificazioni del dosaggio, o discontinuazioni dei farmaci.

Gli eventi avversi avverso più comunemente riportati sono stati emicrania, nausea e diarrea, che sono capitati con frequenza simili nelle coorti con dosaggio minore.

Non è stato rilevato l'emergere di alcuna farmacoresistenza durante il periodo di studio.

Sulla base di queste scoperte, i ricercatori concludono che la combinazione di RG7128 e RG 7227 per un periodo di 14 giorni "fornisce una significativa capacità antivirale in pazienti naive e pre-trattati, con una riduzione della carica virale sostenuta, e appare sicura e ben tollerata come regime a somministrazione due volte al dì."

"Il risultato di questo studio di combinazione di RG7227/RG7128 fa crescere la speranza che si possano trattare i nostri pazienti in futuro senza interferone pegilato", secondo il dottor Edward Gane, in un comunicato stampa della Intermune. "La terapia attuale include dodici mesi di iniezioni settimanali di interferone, che possono essere associate ad effetti collaterali significativi. Inoltre, non tutti i pazienti possono impiegare interferone a causa di intolleranze o controindicazioni. Aspettiamo con fiducia ulteriori risultati di studi addizionali con questi potenti composti."

Le compagnie farmaceutiche che collaborano al progetto, hanno annunciato che la Roche inizierà uno studio di fase 2 nel primo trimestre del 2010. Lo studio INFORM-2 valuterà i tassi di risposta virologica rapida (HCV RNA non rilevabile dopo 4 settimane di terapia) in pazienti non responder con genotipo 1, a cui verrà somministrata una terapia due volte al dì di RG7128/RG7227 con o senza interferone pegilato, ribavirina o entrambi. Studi a lungo termine per valutare la risposta virologica sostenuta (HCV RNA non rilevabile dopo 24 settimane l'aver completato la terapia) sono stati programmati per la prima metà del 2010.

FONTE: hivandhepatitis.com